Ген APOE и коронавирусная инфекция

26 мая в Журнале геронтологии вышла статья, в которой говорится, что у людей с определенным вариантом гена APOE новая коронавирусная инфекция COVID-19 протекает тяжелее, чем у других.

Мы решили разобраться, так ли это и стоит ли верить этому исследованию.

Что мы знаем про ген APOE

Ген APOE дает инструкции по созданию белка, который вместе с жирами образует липопротеины. Они отвечают за упаковку холестерина и других жиров и их перенос в кровотоке от одних органов к другим.

Ген APOE связывают с риском развития болезни Альцгеймера. Согласно мета-анализу, в котором собрали все исследования на эту тему, люди с вариантом e4 этого гена имеют гораздо большую вероятность заболеть, чем люди с другими вариантами.

Образовательный блок
У каждого гена существует несколько вариантов. Это делает человека уникальным и отличным от других людей. Ген APOE находится на 19 хромосоме, которых в норме 2 копии — по одной от каждого родителя. Две копии этого гена могут иметь разные варианты, например на одной е3, на другой — е4. А могут и одинаковые — е4/е4. Наиболее распространенный вариант гена APOE — е3, далее идет е4, а затем е2.

Люди, которые унаследовали одну копию варианта е4 гена APOE, имеют повышенный риск развития заболевания. Однако те, кто унаследовал две таких копии (е4/е4), подвергаются еще большему риску. В генетическом тесте Атлас мы исследуем вариант гена APOE для подсчета риска развития болезни Альцгеймера.

Что касается COVID-19, пока нет оснований утверждать, что варианты гена APOE влияют на тяжесть течения коронавирусной инфекции.

Что не так с новым исследованием

К методам исследования и его результатам есть несколько серьезных замечаний. Придется немного вспомнить статистику, но мы постараемся объяснить подробно и понятно.

Недостаточная статистическая значимость
Для принятия той или иной гипотезы у нее должен быть определенный уровень значимости (p-значение, p-value). Общепринятый порог уровня значимости для генетических взаимосвязей составляет 5×10^-8. К находкам с меньшим уровнем значимости стоит относиться осторожно из-за высокого риска ложно-положительного результата.

Образовательный блок
Порог уровня значимости 5×10^-8 применяется в полногеномных исследованиях, когда анализируется несколько миллионов вариантов генов одновременно. Дело в том, что чем больше гипотез мы проверяем, тем выше вероятность обнаружения ложно-положительных связей. Чтобы снизить эту вероятность, вводят так называемую поправку на множественное тестирование, при которой порог для p-значения снижается с 0,05 (стандарт) до 5×10^-8.

Эксперты Атласа считают, что такой порог должен применяться для всех генетических исследований, а не только полногеномных. Дмитрий Никогосов, врач-генетик, биоинформатик, руководитель отдела аналитики Атлас:

Авторы исследования о связи варианта гена APOE и тяжести течения коронавирусной инфекции получили p-значение равное 1,19×10^-6, что не дотягивает до требуемого. Если бы проводился поиск связи между вариантами генов и тяжестью инфекции по всему геному, то велика вероятность, что в таком случае авторы получили бы точно такое же p-значение для гена APOE, а также нашли бы несколько тысяч вариантов в других генах и на других хромосомах с p-значением в диапазоне от 1×10^-7 до 1×10^-6 (не дотягивающим до порогового).

Неверный дизайн исследования
Исход исследования во многом зависит от того, как оно было спроектировано: какие группы людей участвовали, какие критерии включения использовались, как происходил анализ данных. В данном случае, мы обратили внимание на критерии, по которым исследователи относили людей к группам с легко и тяжело протекающим COVID-19.

Исследование было проведено на данных британского биобанка (UK Biobank). Это большая база данных с информацией о диагнозах, анализах и генетике для 500 000 человек. 16 апреля 2020 года биобанк разослал всем научным группам и организациям, которые сотрудничают с ними, данные с результатами теста на SARS-CoV-2 — возбудителя COVID-19. Данные были только для 1 474 человек из 500 000.

Исследователи изучали связь между вариантом гена APOE и вероятностью положительного теста на коронавирусную инфекцию, но не связь с легкой или тяжелой формой.

Мы знаем эти подробности, потому что сотрудничаем с биобанком и анализировали новые данные по COVID-19. Расскажем об этом подробнее после публикации нашей статьи в научном журнале. Из 1 474 протестированных на вирус людей тест показал положительный результат примерно у половины.

Для повышения качества данных авторы ввели дополнительные критерии для отбора и оставили для исследования 622 человека. Их исследователи отнесли в группу тяжелого течения инфекции. Остается сформировать вторую группу с легкой формой инфекции, чтобы сравнить генетические различия между группами и найти те, которые связаны с тяжестью течения.

Британский биобанк предупреждает на сайте о том, что положительные результаты тестов не обязательно указывают на тяжелое заболевание, так как тестирование стало широко доступным. Для людей с легкой формой в том числе. Они также указывают, что для оценки тяжести заболевания следует использовать данные медицинских карт, а не только результаты тестов.

4 июля авторы исследования выпустили новую работу о связи вариантов гена APOE и смертностью от коронавирусной инфекции. Они использовали тот же дизайн исследования и подвердили связь.

Как должно выглядеть исследование

На взгляд наших экспертов, чтобы получить данные для каких-либо однозначных выводов, необходимы следующие шаги:

1. Собрать группу тех, кто прошел тест на наличие SARS-CoV-2.
2. Отобрать только положительные случаи.
3. Отнести к группе с тяжелым течением тех, кто был госпитализирован, а к группе с легким течением тех, кто не был. В биобанке уже есть данные о госпитализации по поводу COVID-19.
4. Искать генетические различия между этими двумя группами.

Журнал геронтологии опубликовал комментарий с замечаниями по исследованиям нашей научной команды. Мы надеемся, что наша работа поможет ученым оценить результаты научной статьи с разных сторон.

Итог

С тяжестью протекания коронавирусной инфекции и смертностью пока достоверно не связан ни один генетический вариант. Во всяком случае надежных публикаций на эту тему наши эксперты не нашли.