Почему бактерии развивают устойчивость к антибиотикам и что с этим делать?

В 2019 году почти 5 млн смертей были связаны с антибиотикорезистентной микрофлорой, из них в 1 млн случаев устойчивая микрофлора стала непосредственной причиной смерти.

Из-за антибиотикорезистентности вылечить инфекционные заболевания вроде пневмонии, туберкулеза, гонореи или сальмонеллеза становится сложнее, а иногда и вовсе невозможно. Растет продолжительность госпитализации, медицинские расходы и смертность. В статье разбираемся, почему бактерии больше не боятся антибиотиков и что можно сделать, чтобы это изменить.

Содержание

• Почему антибиотикорезистентность — большая проблема, и что к ней приводит
• Как бактерии развивают устойчивость? Гены устойчивости и взаимопомощь
• Кто такие супербактерии
• Как ученые борются с антибиотикорезистентностью в эпоху супербактерий
• Что можно сделать

Почему антибиотикорезистентность — большая проблема, и что к ней приводит

Антибиотикорезистентность, или устойчивость бактерий к антибиотикам может затронуть любого человека, любого возраста и в любой стране.

Из-за инфекций, вызванных резистентными микробами, в мире ежегодно умирает 700 тысяч человек (данные ООН на 2019 год). А к 2050 году эта цифра может достичь 10 миллионов — столько же людей погибло от рака в 2020 году.

На самом деле, устойчивость к антибиотикам — естественное явление. Бактерии так же, как и все живые организмы приспосабливаются к изменяющимся условиям. Если на них воздействуют антибиотиками — они учатся выживать. Выживать и размножаться дальше.

Проблема в том, что антибиотики используются повсеместно. Это привело к тому, что устойчивость бактерий развивается гораздо быстрее и угрожает всем людям на планете. Кроме того, люди стали активнее перемещаться по миру, а с ними и резистентные микробы.

С 2000 по 2015 год потребление антибиотиков возросло на 65%.

Основные факторы риска возникновения антибиотикорезистентности:

• широкое использование антибиотиков в больницах;
• использование антибиотиков в сельском хозяйстве;
• свободный доступ к антибиотикам (особенно в странах с низким уровнем здравоохранения);
• необоснованное и слишком частое применение антибиотиков;
• неправильное использование антибиотиков (не по инструкции).

С тем, чтобы применять антибиотики только тогда, когда они действительно нужны, и не бросать прием на середине, все достаточно понятно. Остальные факторы разберем подробнее.

Больницы. Здесь резистентным бактериям появиться легче всего. Антибиотики в больницах применяют часто, а пациенты, как правило, очень восприимчивы к возбудителям инфекций, в том числе к бактериям.

Для больничных инфекций есть даже специальный термин — инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП) или внутрибольничные инфекции (ВИ). Это обычные заболевания, которые поражают пациентов и персонал больниц, а также других медицинских учреждений.

Именно в больнице возникли резистентные к ванкомицину энтерококки (VRE). Они могут вызывать инфекции мочеполовой системы, кровяные и раневые инфекции.

В сельском хозяйстве антибиотики используют не только для лечения животных. Лекарства в больших количествах добавляют в корм для того, чтобы животные лучше росли и быстрее набирали мышечную массу. Причем используют для этого те же самые антибиотики, которыми лечат инфекции у людей. В результате бактерии, которые приобрели устойчивость в организме животных, заражают и человека: через прямой контакт, окружающую среду или продукты питания (молоко, яйца, мясо).

Другая причина, по которой антибиотикорезистентность развивается стремительно, — свободный доступ к антибиотикам в бедных странах. Зачастую жители таких стран вообще не имеют возможности обратиться к врачу, но при этом могут легко пойти в аптеку и купить лекарства, в том числе и антибиотики. Причем последние используются чаще, потому что помогают быстро. Такая ситуация характерна, например, для Индии.

Во время первой волны коронавирусной инфекции в Индии резко выросли продажи антибиотиков. Несмотря на то что при вирусных инфекциях, к которым относится и COVID-19, антибиотики бесполезны, в 2020 году в Индии было продано около 216 миллионов избыточных доз антибиотиков.

Пандемия COVID-19 — еще один фактор риска, ведь в это время люди принимают антибиотики намного чаще. Сначала ситуацию усугубляла неизвестность — ни ученые, ни врачи, ни пациенты не знали, как и чем лечить болезнь. Заболевшие хватались за любые средства, а антибиотики приходили на ум одними из первых. Врачи тоже перестраховывались и назначали антибиотики «на всякий случай».

Сейчас о коронавирусной инфекции известно гораздо больше, но многие заболевшие все также продолжают выбирать антибиотики для лечения.

Как бактерии развивают устойчивость? Гены устойчивости и взаимопомощь

Первый антибиотик — пенициллин – был выделен из плесневелого гриба, но большую часть антибиотиков ученые выделили из самих бактерий.

Применять антибиотики люди стали еще до их «открытия» — прикладывали к ранам плесневелый хлеб и теплую землю, а может, находили и более хитрые способы. Так, в костях мумий древних нубийцев, живших около двух с половиной тысяч лет назад, ученые нашли тетрациклин.

Бактерии возникли и начали производить антибиотики задолго до людей. Антибиотики — это своего рода оружие, с помощью которого виды конкурируют друг с другом. Поэтому механизмы устойчивости к таким веществам некоторые бактерии имели изначально или выработали в процессе эволюции.

Так, гены устойчивости к современным препаратам (бета-лактамам, тетрациклиновым и гликопептидным антибиотикам) были обнаружены в ДНК бактерий возрастом 30 000 лет.

То есть раньше бактериальная резистентность тоже развивалась, однако это происходило медленно и локально. Теперь, в эру антибиотиков, количество резистентных бактерий постоянно растет, а распространены они по всему земному шару.

Иногда устойчивые к синтетическим антибиотикам бактерии находят и у жителей изолированных племен.

Когда на инфицированный организм воздействуют антибиотиками, выживают только устойчивые бактерии. А в отсутствии конкуренции им очень легко размножиться и передавать свои гены. Поскольку размножаются бактерии простым делением — из одной материнской клетки получается две дочерних, абсолютно идентичных генетически — все потомки устойчивых бактерий так же устойчивы к антибактериальным препаратам. К тому же размножаются бактерии быстро: каждые полчаса бактериальная клетка делится. Поэтому число «неуязвимых» бактерий, способных заразить человека, растет ежеминутно.

Помимо того, что антибиотики оставляют в живых только устойчивые бактерии, они зачастую уничтожают и полезные бактерии. В отсутствии конкуренции патогенные устойчивые бактерии размножаются намного быстрее.

Для наглядности: за 12 часов количество бактерий удвоится 24 раза (если мы считаем сроком жизни одной клетки 30 минут и предполагаем, что выживают все клетки). Клеток в итоге получится 2 в 24 степени — почти 17 миллионов. А за 18 часов из одной клетки получится 69 миллиардов бактерий. Это чуть меньше, чем нейронов в нашем головном мозге — их по разным подсчетам 85–100 миллиардов. Впечатляет, но это еще не все.

Бактерии могут передавать генетическую информацию не только дочерним клеткам, но и между собой. Причем не одним, а несколькими способами. Общее название этого процесса — горизонтальный перенос генов. В одном из самых распространенных способов такой передачи генов участвуют плазмиды. Это небольшие кусочки ДНК, расположенные в клетках бактерий отдельно от хромосом. Именно эти кусочки, а точнее их копии, бактерии могут легко передавать друг другу. Так, бактерии, которые обрели защитный механизм, могут делиться им с «соседями».

Такой перенос может происходить между бактериями разных видов и даже родов. То есть гены устойчивости бактерия может получить от любой клетки, даже не от родственной.

Представили, как быстро могут передаваться и множиться гены устойчивости? Теперь разберемся, что они из себя представляют.

Гены устойчивости — это гены, которые кодируют белки, обезвреживающие тот или иной антибиотик.

Обезвреживать антибиотик бактерии могут по-разному: не пускать в клетку, «выкачивать» из клетки, расщеплять антибиотик, который уже проник в клетку или изменять его активность. Так, бактериальные ферменты бета-лактамазы расщепляют бета-лактамные антибиотики.

В 2008 году была создана база данных генов устойчивости к антибиотикам. Уже тогда потенциальных генов, которые могут обеспечивать резистентность, было несколько тысяч. Не все из них действительно используются бактериями, но это, возможно, вопрос времени или случая.

Кто такие супербактерии

Точно так же как бактерии могут по-разному противостоять действию антибиотиков, антибиотики могут по-разному влиять на них. Например, они могут разрушать клеточную стенку или повреждать органоиды клетки, препятствуя синтезу необходимых для жизни белков.

В зависимости от того, как именно антибиотик уничтожает бактерию, его относят к определенному классу или группе. Самая крупная и часто используемая группа — бета-лактамные антибиотики, к которым относится и первый открытый антибиотик пенициллин и его производные.

Подкласс бета-лактамных антибиотиков — карбапенемы — используется, когда другие антибиотики не работают. К ним бактериям сложнее всего развить устойчивость.

Но в 2009 году в Индии ученые обнаружили бактерию, устойчивую ко всем бета-лактамным антибиотикам, в том числе и к карбапенемам. Анализ выявил причину — ген, названный затем NDM-1 (Нью-Дели металло-бета-лактамаза).

Ситуация с резистентностью бактерий к антибиотикам и так была неутешительной, но вот появились штаммы, резистентные ко многим антибиотикам сразу. Такие штаммы сейчас называют супербактериями (в англоязычных источниках — «superbugs»).

Опасность супербактерий сложно переоценить. Ведь возникновение новых полирезистентных штаммов может вернуть человечество в прошлое — туда, где можно было умереть от простой царапины.

В 2017 году пожилая женщина умерла из-за полной резистентности бактерии Klebsiella pneumoniae (CRE) к 26 видам известных антибиотиков. Впоследствии ученые выяснили, что бактерия несла тот же ген — NDM-1. И это неслучайность: такое происходит все чаще.

Как ученые борются с антибиотикорезистентностью в эпоху супербактерий

Создание новых антибиотиков. Исследователи разрабатывают новые антибиотики, которые отличаются механизмом действия от существующих.

Недавно группа ученых из США открыла новый антибиотик не самым стандартным способом. Вместо того чтобы выращивать бактерии в лаборатории и извлекать синтезируемые ими антибактериальные молекулы, исследователи искали гены, кодирующие эти молекулы. Они изучили более 10 000 бактериальных геномов и обнаружили 35 групп генов, которые кодируют соединения, похожие на существующий антибиотик колистин.

Колистин — это антибиотик, используемый тогда, когда многие другие не работают (препарат последнего резерва). С его помощью лечат инфекции, вызванные кишечной и синегнойной палочкой. Но и к нему некоторые бактерии развили устойчивость.

Некоторые гены особенно заинтересовали ученых, ведь они сильно отличались от генов, кодирующих колистин. Исследователи смогли предсказать структуру молекулы, которую эти гены кодировали и синтезировать ее. Молекулу назвали маколацином.

Маколацин оказался эффективным против нескольких типов устойчивых к колистину бактерий. А сам способ искать гены новых антибактериальных соединений ученые называют перспективным.

Однако антибиотикорезистентность сейчас развивается так быстро, что вкладываться в разработку новых препаратов может оказаться невыгодным. Кроме того, если новый антибиотик все-таки похож на старые (а так бывает часто), то устойчивость к нему, скорее всего, возникнет очень быстро. Поэтому «просто создавать новые антибиотики» — не самый надежный вариант.

Но это не значит, что ничего нельзя сделать — альтернатива классической антибиотикотерапии есть.

Комбинированная терапия. Иногда для борьбы с патогенами используют несколько антибиотиков сразу. Раньше к этому прибегали чаще, поскольку считалось, что шансов развить устойчивость сразу к двум (или более) препаратам у бактерии очень мало. Однако супербактерии показали, что это не так.

Иногда антибиотики совмещают с ингибиторами бактериальных ферментов —  веществ, которые обеспечивают устойчивость бактериальных клеток к лечению. Если не дать бактериям вырабатывать расщепляющие антибиотик ферменты, или обезвреживать эти ферменты до того, как они смогут обезвредить антибиотик, тогда терапия подействует, и бактерии получится уничтожить. Пример — ингибиторы бета-лактамазы во время использования бета-лактамных антибиотиков.

Помимо понятных комбинаций антибиотиков с ингибиторами ферментов или другими антибиотиками, встречаются и действительно необычные изобретения. Так, ученые из Австралии и США придумали соединить антибиотик ванкомицин и хемоаттрактант — химический раздражитель, который, заставляет клетки иммунной системы (в основном лейкоциты) двигаться в нужном направлении.

Это помогло в борьбе с метициллинрезистентными штаммами Золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus, MRSA). Антибиотик связывался с бактерией, а хемоатрактант привлекал к ней клетки, уничтожающие патогенные микроорганизмы. Такой конъюгат применили для лечения мышей с пневмонией, вызванной штаммом резистентного Золотистого стафилококка, и стратегия оказалась успешной.

Трансплантация фекальной микробиоты. Иногда пациентам «пересаживают» полезные кишечные бактерии, которые могут вытеснить устойчивых патогенных. В таком случае антибиотики могут и вовсе не потребоваться. Трансплантация эффективна, например, для лечения рецидивирующего воспаления кишечника, которое вызывает резистентная Clostridium difficile.

Другой путь — лечение бактериальных инфекций с помощью вирусов. Но не любых, а бактериофагов, которые поражают именно бактериальные клетки.

Плюсов много: фаги способны размножаться только в присутствии определенного вида патогенных бактерий, поражают только его (то есть не «убивают» полезные бактерии) и безопасны для человека.

Изучать бактериофаги стали одновременно с открытием антибиотиков — еще в 1920-х годах (пенициллин был открыт Флемингом в 1928). Но антибиотики проще применять и работают они сразу против многих видов бактерий, поэтому фаги отошли на второй план. Однако сейчас бактериофагам уделяется намного больше внимания.

В России развитие производства лекарственных препаратов на основе бактериофагов входит в Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации до 2030 года, принятую Правительством РФ.

Хотя и здесь не обходится без ложки дегтя. Фаги не всегда способны убивать бактерии. А встраиваясь в бактериальный геном, фаги и вовсе могут ускорять эволюцию бактерий, делать их устойчивыми к повторному заражению фагами и увеличивать патогенность.

Все это звучит не очень воодушевляюще и может показаться, что выхода нет. Однако наука и нужна затем, чтобы искать выход даже из тех ситуаций, которые кажутся неразрешимыми.

Например, недавно с помощью генной инженерии ученые смогли изменить специфичность бактериофагов к бактериям в короткие сроки. Это значит, что модифицированные фаги научились распознавать различные штаммы патогенных бактерий (даже устойчивых к фагам). При этом резистентность к таким инженерным фагам бактерии развивают медленнее.

Поэтому, какой бы сложной ни была задача, решению проблемы антибиотикорезистентности уделяется много времени, ресурсов и сил.

И мы с вами можем посодействовать в этом.

Что можно сделать

Ученые и работники здравоохранения, делают для борьбы с антибиотикорезистентностью все, что могут. Но, чтобы выиграть в этой борьбе, каждому человеку необходимо проявлять осознанность и соблюдать ряд простых правил:

• Помнить о гигиене и санитарных нормах. В наших силах ограничить распространение патогенных бактерий путем банального мытья рук, фруктов, овощей.
• Не лечить антибиотиками насморк, простуду и грипп.
• Если без антибиотиков не обойтись, обязательно пить их согласно инструкции: в правильной дозировке и полным курсом.
• Не пить антибиотики без назначения врача. А если ваш врач назначает их без анализов, когда вы приходите к нему с симптомами простуды, — это повод спросить, зачем он это делает. И, возможно, сменить врача.

Выяснить индивидуальные риски заболеваний, проверить персональную непереносимость продуктов, а также изучить особенности своего организма, можно с помощью Генетического теста Атлас.

Статьи о здоровье в блоге Атлас:

• Вирусы: угроза или перспективное лекарство?
• Трансплантация кишечной микробиоты: как и зачем?
• Какие прививки нужны взрослым и зачем?