Гены фолатного цикла. Где миф, а где реальность?

Гены фолатного цикла. Где миф, а где реальность?

Разбираемся, что такое фолатный цикл, зачем он нужен, какие в нем участвуют гены и почему о них можно не беспокоиться.

Фолатный цикл, или обмен витаминов В9 и В12, влияет на многие жизненно важные процессы, включая строительство ДНК и работу генов. Сбои в работе фолатного цикла связывают с целым рядом болезней: от инфаркта или инсульта до анемии и осложнений при беременности.

В этом сложном процессе участвует целый ряд ферментов, а также производные фолиевой кислоты или витамина В9. Гены, кодирующие эти ферменты, часто называют генами фолатного цикла. В них могут быть варианты, которые меняют активность и устойчивость ферментов. Анализ генов фолатного цикла может выявить эти варианты и указать на возможные проблемы. Однако связь между вариантами генов и развитием болезней до сих пор не доказана.

Содержание:

Эта статья носит исключительно образовательный и информационный характер и не может быть использована для диагностики или лечения, а также для замены профессиональных рекомендаций.

Зачем нужны гены фолатного цикла


Гены ферментов фолатного цикла: MTHFR, MTRR, MTR чаще подвергаются анализу при проведении генетических тестов. По сути, весь анализ сводится к поиску вариантов в этих трех генах.

Эти ферменты участвуют на разных этапах реакции восстановления фолатов, к которым относятся, например, витамины В9 и В12. Главная цель этой реакции — получить от фолатов как можно больше СН3 метильных групп и обезвредить гомоцистеин.

Это промежуточный продукт обмена фолатов и метионина — исходного материала для реакций метилирования или переноса метильной группы (СН3). Этот процесс очень важен для работы организма: метилирование ДНК регулирует работу генов, а фолатный цикл как бы расставляет «выключатели» в нужных местах генома.

За счет этого генетическая информация сохраняется и считывается лучше, а разные клетки организма синтезируют не все белки подряд, а только те, которые нужны им сейчас. Например, клетки слизистой оболочки желудка синтезируют пищеварительные ферменты. А вот у меланоцитов в коже геном тот же, но гены пищеварительных ферментов выключены и вместо них синтезируется меланин, который дает нам загар.

Фолатный цикл: схема и роль

Основные функции трех генов фолатного цикла:

Название гена Название фермента Функция
MTHFR Метилентетрагидрофо-латредуктаза Участвует в подготовке кофактора — активной формы фолиевой кислоты В9 для синтеза метионина из гомоцистеина
MTR Метионин-синтаза Участвует в реакции синтеза метионина из гомоцистеина с помощью В12
MTRR Метионин-синтаза-редуктаза Поддерживает активность метионин-синтазы и обеспечивает непрерывную утилизацию гомоцистеина

Откуда про эти гены столько мифов

Из-за нарушений в работе фолатного цикла в организме может накапливаться гомоцистеин — производное метионина. В концентрации сильно выше лабораторных норм гомоцистеин повреждает сосуды и нейроны. Его высокое содержание в крови связывают со многими патологиями: ишемической болезнью сердца, инфарктом, атеросклерозом, болезнью Альцгеймера, анемией, тромбозом.

Сердце и сосуды: влияние гомоцистеина
Кроме того, высокий уровень гомоцистеина — фактор риска при планировании и ведении беременности. Высокий гомоцистеин во время беременности может вызвать преждевременные роды и увеличивает риск отслойки плаценты или развития сахарного диабета (значительно повышенный, а не на верхних границах нормы).

Первые данные о влиянии гомоцистеина на здоровье появились в 1962 году, когда было описано редкое наследственное заболевание гомоцистинурия. Для этого состояния характерен высокий уровень гомоцистеина, который вызывает серьезную задержку в психическом развитии из-за неправильной работы гена СВS. Впервые повышение уровня гомоцистеина и развитие тромбоза в детстве было связано со сбоями в работе фермента MTHFR в 1991 году. А в 1995 были обнаружены варианты в гене MTHFR, которые влияют на активность фермента.

В итоге родилась теория о том, что варианты генов фолатного цикла могут приводить к высокому уровню гомоцистеина из-за нарушений в работе ферментов. Следовательно, наличие таких вариантов могло оказаться ценным маркером для диагностики и предотвращения различных заболеваний: от бесплодия до рака.

Сотни ученых искали взаимосвязь между патологиями и разными вариантами генов, и такая корреляция была найдена. Без достаточных доказательств клинического значения, на основании этой взаимосвязи анализ генов фолатного цикла стали предлагать пациентам.

Правда о генах фолатного цикла

Анализ генов фолатного цикла не входит в рекомендации большинства мировых генетических сообществ и клинических организаций. А если внимательно присмотреться к его научной базе, оказывается, что доказательств связи между вариантами этих генов и заболеваниями недостаточно.

Основная проблема в том, что полиморфизмы или варианты генов — далеко не единственная причина повышения уровня гомоцистеина в крови. Это справедливо только для редких случаев гомоцистинурии, а в остальном нельзя не учитывать диету, образ жизни и целый ряд других показателей обмена веществ.

Комплексных исследований, доказывающих связь болезней помимо гомоцистинурии с мутациями, пока нет. А опубликованные результаты не всегда согласуются друг с другом.

В 2018 году вышел большой критический обзор исследований, посвященных гену MTHFR. Авторы обзора пришли к выводу, что клинического значения мутаций генов фолатного цикла недостаточно, чтобы руководствоваться этим при ведении серьезных заболеваний. Сравнивая различные статьи по этой теме, ученые обнаружили методологические ошибки и нестыковки в данных.

Например, большинство исследований рассматривает небольшие выборки жителей Азии. При этом в других популяциях похожие связи не прослеживаются. Кроме того, публикаций с опровержением этого мифа может быть мало из-за академической предвзятости к негативным результатам исследований. Похожая ситуация и с другими двумя генами: MTRR и MTR.

Рекомендации

Профессиональные ассоциации генетиков и ключевые клинические организации в мире советуют обходиться без тестирования генов фолатного цикла при постановке диагноза и выборе лечения.

Организация Рекомендации Документ
American Heart Association Гомоцистеин не следует использовать в оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний. Greenland et al. (2010).
American Congress of Obstetricians and Gynecologists Из-за недостаточной связи между C677T полиморфизмом в гене MTHFR и любыми осложнениями беременности, включая риск венозной тромбоэмболии, скрининг мутаций MTHFR не рекомендуется. American Congress of Obstetricians and Gynecologists (2013).
American College of Medical Genetics Генетический анализ MTHFR не следует включать в клиническую оценку риска тромбоза или рецидивирующей потери беременности. Hickey et al. (2013).

Анализ генов фолатного цикла не помогает вылечить или предотвратить сердечно-сосудистые заболевания, психические расстройства и осложнения при беременности.

С Генетическим тестом Атлас можно узнать, какие из ваших генов действительно влияют на предрасположенность к заболеваниям. Анализ вариантов в гене MTHFR или других генах “фолатного цикла” (MTR, MTRR) намеренно не включен в интерпретацию результатов генетического теста.

Анастасия Комарова
Анастасия Комарова Биолог, редактор, спец по научной коммуникации

Избранные темы

Генетика
75 статей
Здоровье
70 статей
Образ жизни
61 статей
Микробиота
47 статей
Питание
40 статей
Гайды
32 статей
Новости
10 статей
Отзывы
5 статей
Курсы
1 статья
Онкология
Онкология
18 статей
Пищеварение
Пищеварение
16 статей