Генетические тесты

Как гены влияют на переносимость лекарств?

Как гены влияют на переносимость лекарств?

Побочных эффектов страшатся практически все, кто вынужден принимать лекарства. Достаточно только взглянуть на этот внушительный список: галлюцинации, рвота, онемение конечностей…

Но современная медицина позволяет избежать негативного воздействия. В статье расскажем о том, как новое направление на стыке генетики и фармакологии изучает генетические особенности человека и может спрогнозировать индивидуальный ответ на лекарство.

Содержание

Фармакогенетика: что это такое и почему важно

До недавнего времени лекарства разрабатывались с идеей, что каждый препарат действует почти одинаково на всех людей. Но геномные исследования показали, что наша чувствительность к лекарствам индивидуальна и может отличаться от человека к человеку в тысячу раз.

При назначении лекарственного препарата врач традиционно учитывает возраст пациента, его вес и пол, но, оказалось, этого недостаточно.

Современная наука фармакогенетика позволяет принимать во внимание генетические факторы, от которых напрямую зависит, не окажется ли назначаемое лекарство токсичным и будет ли оно вообще эффективным, ведь фармакологическая активность препарата может быть как низкая, так и высокая.

По оценкам, нежелательные лекарственные реакции являются шестой по значимости причиной смерти во всем мире. В Соединенных Штатах и ​​Канаде – четвертой по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний, рака и инсульта.

По статистике, собранной в Великобритании, 6% всех госпитализаций и 2% летальных исходов так или иначе связаны с побочными эффектами лекарств. Проявляются они у каждого пятого пациента.

До 80% побочных реакций определяются генетическими особенностями человека.

Фармакогенетика — современный мощный инструмент прецизионной, персонифицированной медицины. Она может прогнозировать ответ организма человека на конкретное лекарство и позволяет избежать побочных эффектов, адаптировать выбор препарата и его дозировку к генетике пациента.

Так, фармакогенетические тесты помогают подобрать индивидуальную дозу варфарина – самого распространенного антикоагулянта, который препятствует образованию тромбов.

Если дозировка не подойдет человеку, это может привести к фатальным последствиям: кровоизлияниям и кровотечениям.

Реакцию на варфарин определяют гены CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2.

От генов зависит и метаболизм лекарств, или биотрансформация. Лекарство, расщепляясь, претерпевает в нашем организме ряд физико-биохимических изменений. В результате образуются водорастворимые вещества — метаболиты. Они могут плохо выводиться из организма или преобразовываться в токсические метаболиты. Последствия этого — самые разные, вплоть до тяжелых: некроз печени, опухолевые процессы.

Согласно мировой статистике, 0,7—20% острых и хронических заболеваний печени – это поражения, обусловленные приемом лекарств.

Так, некоторые люди относятся к «экстенсивным метаболизаторам» — с нормальной скоростью метаболизма лекарств, другие к «медленным метаболизаторам» — со сниженной скоростью, а третьи к «сверхактивным метаболизаторам» — с повышенной скоростью.

Для «медленных» доза препарата должна быть ниже той, что прописана в инструкции, а для «сверхактивных» —  выше, в некоторых случаях требуется замена препарата. И только часть людей может полностью довериться стандартным рекомендациям по дозировке.

В каких сферах медицины применяется

Антидепрессанты, анальгетики, противовирусные, противоопухолевые, антиаритмические средства — в поле зрения фармакогенетики десятки препаратов, которые применяются в различных направлениях медицины: для лечения сердечных заболеваний, рака, гепатитов, депрессии и многих других.

ВИЧ-инфекция

Перед назначением ВИЧ-инфицированному пациенту противовирусного препарата абакавир врачи изучают фармакогеномный статус пациента, чтобы избежать нежелательной реакции на препарат.

Келоидные рубцы

При лечении келоидных рубцов было замечено, что пациенты по-разному реагируют на одни и те же методы терапии. Были выявлены различные генетические вариации, определяющие ответ на кортикостероиды и фторурацил.

Сахарный диабет

Широкую вариабельность демонстрирует метформин — лекарство, используемое при лечении сахарного диабета 2 типа и способное улучшать чувствительность к инсулину.

Терапия этим препаратом связана с большим количеством желудочно-кишечных симптомов. А осложнений «Метформин» дает больше, чем другие противодиабетические средства. Это приводит к преждевременному прекращению терапии примерно в 4% случаев. Знания о точном молекулярном механизме действия препарата ограничены, а изучение его фармакогенетических особенностей продолжается.

Онкологические заболевания

Известно, что при раке молочной железы трастузумаб эффективен только у пациенток с особым генетическим профилем — с перепроизводством белка HER2.

Химиотерапевтические препараты гефитиниб и эрлотиниб намного лучше действуют на больных раком легких, у которых опухоли имеют определенные генетические изменения. Также замечено, что более чувствительны к данным препаратам женщины, пациенты с аденокарциномой, ранее не курящие пациенты и люди азиатского происхождения. Цетуксимаб и панитумумаб не совсем эффективно работают у 40% больных раком толстой кишки.

Нервные и психические нарушения

Доказано влияние ряда генов на эффект лечения антидепрессантами. Наиболее важным и изученным является ген CYP2D6. Более чем 78 вариантов этого гена влияют на активность антидепрессантов: скорость метаболизма лекарственных средств повышается или снижается. У быстрых метаболизаторов препарат не успевает оказывать терапевтического эффекта. У медленных — накапливается в организме и приводит к развитию побочных эффектов при нормальной дозе.

Поэтому медленным метаболизаторам необходимо назначать препараты в меньшей дозе, быстрым и ультрабыстрым — в большей. У последних терапевтический эффект часто не достигается даже при назначении максимально допустимых суточных доз.

Примерно 7—10% людей европейской расы — медленные метаболизаторы CYP2D6, а 2—3,5% — ультрабыстрые.Создана фармакогенетическая панель для психиатрии, однако внедрение методов фармакогенетики в непосредственную психиатрическую практику происходит очень медленно.

Как проводят фармакогенетические тесты

Выявить конкретные генотипы, определяющие реакцию организма на лекарство, позволяет фармакогенетический тест. В основе таких тестов – полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Генетический материал – кровь больного или соскоб буккального эпителия (эпителий внутренней стороны щеки). Сбор этого биологического материала не требует предварительной подготовки пациента.

«Размножение» гена с помощью ПЦР – относительно бюджетная и доступная процедура, поэтому чаще всего применяется в рутинной клинической практике. Однако, несмотря на популярность этого метода и большой диагностический потенциал, успех каждого применения во многом зависит от качества биологических образцов и степени их очистки. Также под вопросом диагностическая чувствительность ПЦР-анализа. Она оценивается в 82—91%.

Также возможно использование ДНК-микрочипов. С помощью них параллельно анализируют тысячи генов, выявляют сразу несколько десятков генетических изменений, которые являются фармакогеномными маркерами.

Еще один метод исследования – секвенирование полного генома. Позволяет проанализировать более 95% ДНК и дает возможность провести расширенную и более точную интерпретацию.

Применение фармакогенетического тестирования для назначения лекарственных препаратов не только улучшает показатели лечения, но и снижает затраты на терапию, так как сокращается использование неэффективных лечебных средств. Как следует из медицинской практики США, возможна экономия до 4 тыс. долларов на одного пациента в год.

Кому необходим фармакогенетический тест и где его пройти

Рутинное тестирование для многих лекарств не требуется и может быть бесполезным, однако в ряде случаев фармакогенетический тест может предсказать повышенный риск тяжелой лекарственной токсичности или лекарственной гиперчувствительности.

Прежде всего, фармакогенетическое тестирование показано пациентам:

  • с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций;
  • с наследственным анамнезом, связанным с проявлением вредных и непредвиденных эффектов от применения лекарств.

Кроме того, фармакогенетический тест необходим в следующих случаях:

  • назначено лекарственное средство, которое не имеет альтернатив;
  • лекарственное средство отличается широким спектром и выраженностью побочных действий;
  • препарат должен применяться длительно или пожизненно;
  • лекарство имеет узкий терапевтический диапазон или эффективно у ограниченного числа пациентов (особенно актуально для дорогостоящих препаратов).

Необходимость проведения фармакогенетического тестирования следует обсудить со своим лечащим врачом.

Тест «Полный геном» позволяет предсказать реакцию организма на многие известные препараты и правильно подобрать лекарственную терапию с учетом индивидуальных особенностей.

Фармакогенетический тест также можно сделать в клиниках и лабораториях, предоставляющих услуги молекулярно-генетического тестирования.

Интерпретировать результаты теста, давать рекомендации по выбору лекарственного средства и режима дозирования может клинический фармаколог или медицинский генетик. Важно понимать, что фармакогенетические тесты носят прогностический характер. Если пациент проходит тестирование в нескольких лабораториях, результаты могут различаться. Это связано с тем, что генетические варианты, включенные в дизайн тестов, не одинаковы.

Фармакогенетика в России и за рубежом

Единого руководства по применению генетических тестов в клинической фармакологии нет ни в России, ни в мире. Однако работа по формированию таких рекомендаций в ряде стран ведется, среди них Франция, Голландия, Канада.

В 2009 году организован международный Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики – CPIC, в нем есть представители России. В 2015 году начала свою работу Глобальная исследовательская сеть фармакогеномики – PGRN.

Крупнейший ресурс по фармакогенетике – PharmGKB. Аккумулирует и предоставляет информацию о том, как гены влияют на восприимчивость лекарств.

На сайте FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) приведены таблицы фармакогенетических маркеров для различных лекарственных средств: перечислены почти 500 препаратов с рекомендациями по корректировке дозы на основании персональных генетических данных.

Хотя существует множество научных публикаций, фармакогенетика остается относительно новым и непонятным направлением для большинства практикующих врачей. Так, 57% специалистов в Соединенных Штатах и ​​Канаде, изучавших фармакогеномику в университетах, считают свое обучение фармакогеномике «плохим» или «совсем неадекватным». Актуален пересмотр программ обучения как высшего, так и среднего медицинского персонала.

Большим шагом в развитии персонализированной медицины будет тотальная «генетическая» маркировка лекарств – с указанием информации о возможных побочных эффектах у людей с определенными генетическими особенностями, о дозировке в зависимости от генотипа.

Статьи о здоровье в блоге Атласа:
Источники:
Галина Михайлова
Галина Михайлова Научный журналист

Рекомендуемые статьи

Избранные темы

Здоровье
125 статей
Генетика
98 статей
Образ жизни
82 статей
Микробиота
63 статей
Питание
56 статей
Гайды
34 статей
Новости
16 статей
Отзывы
6 статей
Курсы
3 статей
Онкология
Онкология
32 статей
Пищеварение
Пищеварение
19 статей