Фармакогенетика: как гены влияют на переносимость лекарств

Рассказываем, как новое направление на стыке генетики и фармакологии изучает генетические особенности человека и может спрогнозировать индивидуальный ответ на лекарство.

Содержание

• Фармакогенетика: что это такое и почему важно
• В каких сферах медицины применяется
• Как проводят фармакогенетические тесты
• Кому необходим фармакогенетический тест и где его пройти
• Фармакогенетика в России и за рубежом

Фармакогенетика: что это такое и почему важно

Побочных эффектов страшатся практически все, кто вынужден принимать лекарства. Достаточно только взглянуть на этот внушительный список: галлюцинации, рвота, онемение конечностей…

До недавнего времени лекарства разрабатывались с идеей, что каждый препарат действует почти одинаково на всех людей. Но геномные исследования показали, что наша чувствительность к лекарствам индивидуальна и может отличаться от человека к человеку в тысячу раз.

При назначении лекарственного препарата врач традиционно учитывает возраст пациента, его вес и пол, но, оказалось, этого недостаточно.

Современная наука фармакогенетика позволяет принимать во внимание генетические факторы, от которых напрямую зависит, не окажется ли назначаемое лекарство токсичным и будет ли оно вообще эффективным. Ведь фармакологическая активность препарата может быть как низкая, так и высокая.

Тест Полный геном позволяет предсказать реакцию организма на многие известные препараты и правильно подобрать лекарственную терапию с учетом индивидуальных особенностей.

По оценкам, нежелательные лекарственные реакции являются шестой по значимости причиной смерти во всем мире. В Соединенных Штатах и ​​Канаде – четвертой по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний, рака и инсульта.

По статистике, собранной в Великобритании, 6% всех госпитализаций и 2% летальных исходов так или иначе связаны с побочными эффектами лекарств. Проявляются они у каждого пятого пациента.

До 80% побочных реакций определяются генетическими особенностями человека.

Фармакогенетика — современный мощный инструмент прецизионной, персонифицированной медицины. Она может прогнозировать ответ организма человека на конкретное лекарство и позволяет избежать побочных эффектов, адаптировать выбор препарата и его дозировку к генетике пациента.

Так, фармакогенетические тесты помогают подобрать индивидуальную дозу варфарина – самого распространенного антикоагулянта, который препятствует образованию тромбов.

Если дозировка не подойдет человеку, это может привести к фатальным последствиям: кровоизлияниям и кровотечениям.

Реакцию на варфарин определяют гены CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2.

От генов зависит и метаболизм лекарств — биотрансформация. В результате расщепления лекарств в организме образуются водорастворимые вещества — метаболиты. Они могут плохо выводиться из организма или преобразовываться в токсические. Последствия этого — самые разные, вплоть до тяжелых: некроз печени, опухолевые процессы.

Согласно мировой статистике, 0,7—20% острых и хронических заболеваний печени – это поражения, обусловленные приемом лекарств.

Так, некоторые люди относятся к «экстенсивным метаболизаторам» — с нормальной скоростью метаболизма лекарств, другие к «медленным метаболизаторам» — со сниженной скоростью, а третьи к «сверхактивным метаболизаторам» — с повышенной скоростью.

Для «медленных» доза препарата должна быть ниже той, что прописана в инструкции, а для «сверхактивных» —  выше, в некоторых случаях требуется замена препарата.

Только часть людей может полностью довериться стандартным рекомендациям по дозировке лекарств.

В каких сферах медицины применяется фармакогенетика

Антидепрессанты, анальгетики, противовирусные, противоопухолевые, антиаритмические средства — в поле зрения фармакогенетики десятки препаратов, которые применяются в различных направлениях медицины: для лечения сердечных заболеваний, рака, гепатитов, депрессии.

ВИЧ-инфекция

Перед тем, как назначить ВИЧ-инфицированному пациенту противовирусный препарат абакавир, врачи изучают фармакогеномный статус пациента, чтобы избежать нежелательной реакции на препарат.

Келоидные рубцы

При лечении келоидных рубцов было замечено, что пациенты по-разному реагируют на одни и те же методы терапии. Выявлены различные генетические вариации, определяющие ответ на кортикостероиды и фторурацил.

Сахарный диабет

Широкую вариабельность демонстрирует метформин — лекарство, для больных сахарным диабетом 2 типа, способное улучшать чувствительность к инсулину.

Терапия этим препаратом связана с большим количеством желудочно-кишечных симптомов. А осложнений метформин дает больше, чем другие противодиабетические средства.

Это приводит к преждевременному прекращению терапии примерно в 4% случаев. Знания о точном молекулярном механизме действия препарата ограничены, а изучение его фармакогенетических особенностей продолжается.

Онкологические заболевания

Известно, что при раке молочной железы трастузумаб эффективен только у пациенток с особым генетическим профилем — с перепроизводством белка HER2.

Химиотерапевтические препараты гефитиниб и эрлотиниб намного лучше действуют на больных раком легких, у которых опухоли имеют определенные генетические изменения.

Также замечено, что более чувствительны к этим препаратам женщины, пациенты с аденокарциномой, ранее не курящие пациенты и люди азиатского происхождения.

Цетуксимаб и панитумумаб не совсем эффективно работают у 40% больных раком толстой кишки.

Нервные и психические нарушения

Доказано влияние ряда генов на эффект лечения антидепрессантами. Наиболее важным и изученным является ген CYP2D6. Более чем 78 вариантов этого гена влияют на активность антидепрессантов: скорость метаболизма лекарственных средств повышается или снижается.

У быстрых метаболизаторов препарат не успевает оказывать терапевтического эффекта. У медленных — накапливается в организме и приводит к развитию побочных эффектов при нормальной дозе.

Поэтому медленным метаболизаторам необходимо назначать препараты в меньшей дозе, быстрым и ультрабыстрым — в большей. У последних терапевтический эффект часто не достигается даже при назначении максимально допустимых суточных доз.

Примерно 7—10% людей европейской расы — медленные метаболизаторы CYP2D6, а 2—3,5% — ультрабыстрые.

Создана фармакогенетическая панель для психиатрии, однако внедрение методов фармакогенетики в непосредственную психиатрическую практику происходит очень медленно.

Как проводят фармакогенетические тесты

Выявить конкретные генотипы, определяющие реакцию организма на лекарство, позволяет фармакогенетический тест. В основе таких тестов – полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Генетический материал – кровь или соскоб буккального эпителия (эпителий внутренней стороны щеки). Сбор не требует предварительной подготовки.

«Размножение» гена с помощью ПЦР – относительно бюджетная и доступная процедура, поэтому чаще всего применяется в рутинной клинической практике.

Однако, несмотря на популярность этого метода и большой диагностический потенциал, успех каждого применения во многом зависит от качества биологических образцов и степени их очистки. Под вопросом диагностическая чувствительность ПЦР-анализа. Она оценивается в 82—91%.

Также возможно использование ДНК-микрочипов. С их помощью параллельно анализируют тысячи генов, выявляют сразу несколько десятков генетических изменений — фармакогеномных маркеров.

Еще один метод исследования — секвенирование полного генома. Позволяет проанализировать более 95% ДНК и дает возможность провести расширенную и более точную интерпретацию.

Тест Полный геном позволяет подобрать оптимальную дозировку и возможные побочные эффекты 96 лекарственных препаратов.

Применение фармакогенетического тестирования для назначения лекарственных препаратов не только улучшает показатели лечения, но и снижает затраты на терапию, так как сокращается использование неэффективных лечебных средств.

Кому необходим фармакогенетический тест и где его пройти

Рутинное тестирование для многих лекарств не требуется и может быть бесполезным, однако в ряде случаев фармакогенетический тест может предсказать повышенный риск тяжелой лекарственной токсичности или лекарственной гиперчувствительности.

Прежде всего, фармакогенетическое тестирование показано пациентам:

• с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций;
• с наследственным анамнезом, связанным с проявлением вредных и непредвиденных эффектов от применения лекарств.

Кроме того, фармакогенетический тест необходим в следующих случаях:

• назначено лекарственное средство, которое не имеет альтернатив;
• лекарственное средство отличается широким спектром и выраженностью побочных действий;
• препарат должен применяться длительно или пожизненно;
• лекарство имеет узкий терапевтический диапазон или эффективно у ограниченного числа пациентов (особенно актуально для дорогостоящих препаратов).

Необходимость фармакогенетического тестирования следует обсудить со своим лечащим врачом.

Тест также можно сделать в клиниках и лабораториях, предоставляющих услуги молекулярно-генетического тестирования.

Интерпретировать результаты теста, давать рекомендации по выбору лекарственного средства и режима дозирования может клинический фармаколог или медицинский генетик.

Важно понимать, что фармакогенетические тесты носят прогностический характер. Если пациент проходит тестирование в нескольких лабораториях, результаты могут различаться. Это связано с тем, что генетические варианты, включенные в дизайн тестов, не одинаковы.

Фармакогенетика в России и за рубежом

Единого руководства по применению генетических тестов в клинической фармакологии нет ни в России, ни в мире. Однако работа по формированию таких рекомендаций в ряде стран ведется, среди них Франция, Голландия, Канада.

Крупнейший ресурс по фармакогенетике – PharmGKB. Аккумулирует и предоставляет информацию о том, как гены влияют на восприимчивость лекарств.

На сайте FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) перечислены почти 500 препаратов с рекомендациями по корректировке дозы на основании персональных генетических данных.

Хотя существует много научных публикаций, фармакогенетика остается относительно новым и непонятным направлением для большинства практикующих врачей.

Так, 57% специалистов в Соединенных Штатах и ​​Канаде, изучавших фармакогеномику в университетах, считают свое обучение фармакогеномике «плохим» или «совсем неадекватным».

Большим шагом в развитии персонализированной медицины будет тотальная «генетическая» маркировка лекарств – с указанием информации о возможных побочных эффектах у людей с определенными генетическими особенностями, о дозировке в зависимости от генотипа.

Статьи о здоровье в блоге Атласа:

• Таргетная терапия в лечении рака
• 3 сердечно-сосудистых заболевания, о которых нужно знать всем
• Может ли секс заменить спорт