Рак желудка и наследственные опухолевые синдромы

На сегодняшний день рак желудка занимает 5 место по заболеваемости и 4 место по смертности в мире среди онкологических заболеваний. В основном этот вид рака поражает пожилых людей. Средний возраст пациентов, которым ставят такой диагноз, — 68 лет.

Основным фактором риска развития рака желудка считается инфицирование бактерией Helicobacter pylori. Известно, что уничтожение этой бактерии в слизистой оболочке желудка и поддержание здорового образа жизни сильно снижает риски развития болезни. Поэтому все большую роль может играть наследственная предрасположенность, в частности, наследственные опухолевые синдромы. О том, что это такое и кто в группе риска, говорим в этой статье.

Содержание

• Что такое рак желудка и почему он возникает?
• Что такое наследственные опухолевые синдромы?
• Наследственный диффузный рак желудка
• Синдром Линча
• Семейный аденоматозный полипоз
• Синдром Ли-Фраумени
• Синдром Пейтца-Егерса
• Синдром ювенильного полипоза
• Кто в группе риска?
• На заметку

Что такое рак желудка и почему он возникает?

Рак желудка — онкологическое заболевание, которое развивается в слизистой оболочке желудка.

Как правило, на ранних стадиях рак желудка никак себя не проявляет, поэтому пациенты не обращаются к врачу вовремя и диагностика затрудняется.

Однако  известны факторы риска, которые увеличивают «шанс» заболеть:

• возраст — рак желудка чаще диагностируют у пациентов старше 60 лет;
• пол – мужчины болеют чаще женщин;
• этническая принадлежность и происхождение — заболевание чаще выявляют у жителей Восточной Азии, Восточной Европы, Южной и Центральной Америки, чем у жителей Африки и Северной Америки;
• курение и злоупотребление алкоголем;
• избыточный вес и ожирение;
• особенности диеты, например, большое количество соленых (консервированных) и маринованных продуктов, регулярное употребление продуктов, прожаренных на гриле, или приготовленного на огне красного мяса;
• перенесенные операции на желудке;
• некоторые типы полипов желудка;
• пернициозная анемия;
• болезнь Менетрие – это состояние, при котором происходит избыточный рост внутренней оболочки желудка и образуются большие складки, что приводит к снижению уровня кислоты;
• вирус Эпштейна-Барр;
• общий вариабельный иммунодефицит;
• профессиональные факторы риска – например, работники угольной, металлургической и резиновой промышленности, имеют более высокий риск развития рака желудка;
• II группа крови (A) – по неизвестным причинам люди с этой группой крови имеют более высокий риск заболеть раком желудка.

Но основным фактором риска считается инфицирование бактерией Helicobacter pylori. Хроническая бактериальная инфекция может приводить к атрофическому гастриту и другим предраковым изменениям внутренней слизистой оболочки желудка.

Больше о симптомах, причинах и лечении рака желудка писали в этой статье.

К факторам риска относят и наследственные опухолевые синдромы, которые хоть и встречаются достаточно редко, но значительно увеличивают риск рака желудка и других злокачественных новообразований.

Что такое наследственные опухолевые синдромы?

Некоторые люди наследуют генетические мутации, которые приводят к состояниям, повышающим риск развития рака, в том числе и рака желудка. Однако мутации могут возникать de novo, то есть сами по себе, а не наследоваться от родителей. Такое часто случается при синдроме Ли-Фраумени.

Наследственные опухолевые синдромы – это группа заболеваний, проявление которых связано с передачей из поколения в поколение предрасположенности к развитию рака.

Носители мутаций в генах, ассоциированных с наследственными опухолевыми синдромами, имеют высокий риск развития опухолей в более раннем возрасте, а также риск развития множественных опухолей. На долю наследственных опухолевых синдромов приходится около 5% случаев рака.

Так, с раком желудка ассоциированы следующие опухолевые синдромы:

• наследственный диффузный рак желудка,
• синдром Линча, или наследственный неполипозный рак толстой кишки,
• семейный аденоматозный полипоз,
• аденома желудка и проксимальный полипоз желудка,
• синдром Ли-Фраумени,
• синдром Пейтца-Егерса,
• cиндром ювенильного полипоза.

Расскажем о них подробнее.

Наследственный диффузный рак желудка

Этот наследственный синдром значительно увеличивает риск развития рака желудка. Женщины с наследственным диффузным раком желудка также имеют повышенный риск развития инвазивного лобулярного рака молочной железы.

Синдром встречается довольно редко, не более 1% в популяции, но среди людей с этим состоянием риск развития рака желудка в течение жизни составляет до 80%. Рак, связанный с этим синдромом, обычно возникает в более раннем возрасте, чем у людей без наследственной предрасположенности.

В каких генах возникает мутация?

Синдром чаще всего вызывается патогенными мутациями в генах CDH1. Ген CDH1 кодирует белок E-кадгерин, который участвует в регуляции механического взаимодействия клеток друг с другом, клеточной подвижности и росте эпителиальных клеток. Белок также выполняет роль опухолевого супрессора. Если работа гена нарушается, то клетки, в том числе и опухолевые, начинают аномально расти и не погибают вовремя.

Апоптоз – генетически запрограммированная гибель клеток. Злокачественные опухоли возникают в результате трансформации нормальных клеток, которые начинают бесконтрольно размножаться и теряют способность к апоптозу.

Синдром Линча

Синдром Линча также называют наследственным неполипозным раком толстой кишки. Несмотря на название, этот синдром повышает риск не только рака толстой кишки, но и рака желудка, верхних мочевыводящих путей, головного мозга, кожи и простаты. Женщины с синдромом Линча также имеют высокий риск развития рака матки и рака яичников.

В каких генах возникает мутация?
Этот синдром вызван мутациями в одном из генов, ответственных за репарацию, то есть восстановление ДНК – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM.

Задача системы репарации — исправлять «ошибки», которые могут возникать  в процессе деления клеток и приводить к их злокачественному перерождению.

Гены MLH1, MSH2 MSH6, PMS2 кодируют белки, которые играют ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК, отвечают за поддержание стабильности генома и снижение количества возникающих мутаций. Что касается гена EPCAM, рак вызывает не поломка самого гена, а поломка области, которая отвечает за регуляцию гена MSH2.

В результате патогенных мутаций нарушается работа одной из систем репарации, мутации накапливаются и формируются опухоли, характерные для синдрома Линча.

Семейный аденоматозный полипоз

У пациентов с этим синдромом образуются множественные полипы в толстой и тонкой кишке, а также в желудке. Процесс обычно начинается в раннем возрасте. Среди проявлений семейного аденоматозного полипоза – аномалии зубов, опухоли соединительной ткани, доброкачественные и злокачественные опухоли двенадцатиперстной кишки, печени, костей, кожи и других тканей.

Такие пациенты имеют очень высокий риск развития колоректального рака, рака поджелудочной железы, а также повышенный риск развития рака желудка.

В каких генах возникает мутация?

Семейный аденоматозный полипоз вызывается мутациями в гене APC. APC – это ген – супрессор опухолевого роста. В норме он подавляет рост и размножение злокачественных клеток.

Патогенные мутации в гене приводят к активации ряда генов и онкогенов, которые влияют на клеточный рост и деление. В результате мутаций работа гена нарушается и он не «останавливает» опухолевый рост.

Синдром Ли-Фраумени

Люди с синдромом Ли-Фраумени имеют повышенный риск развития многочисленных видов рака, в том числе рака желудка в относительно молодом возрасте.

В каких генах возникает мутация?

Синдром Ли-Фраумени вызывается патогенной мутацией в гене TP53, который кодирует белок-онкосупрессор p53. В норме этот белок предотвращает геномные мутации. Его даже называют «хранителем генома»: он обеспечивает стабильность генома и генетическую однородность клеток в организме.

Ген TP53 обычно экспрессируется в ответ на повреждение ДНК и может останавливать клеточный цикл, чтобы клетка могла восстановить повреждения. Если же восстановление невозможно, белок p53 запускает процесс гибели клетки.

Патогенные мутации в гене ТР53 приводят к тому, что повреждения накапливаются и «дефектные» клетки не погибают, поэтому опухолевый процесс активно развивается.

Синдром Пейтца-Егерса

Пациенты с синдромом Пейтца-Егерса имеют повышенный риск развития рака толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и молочной железы, яичников, тела матки.

У людей с этим заболеванием также развиваются полипы в желудке и кишечнике, кроме этого полипы могут возникать и в других частях тела – в носу, дыхательных путях и мочевом пузыре. Они могут приводить к кровотечениям или кишечной непроходимости.

Кроме того, синдром Пейтца-Егерса может вызывать появление темных пятен, похожих на веснушки, на губах и внутренней стороне щек.

В каких генах возникает мутация?

Синдром вызван мутациями в гене STK11, также известного как LKB1. Известно, что белок, кодируемый этим геном, участвует в регуляции клеточного метаболизма, энергетического гомеостаза, а также подавляет неконтролируемое деление клеток. Когда нарушается работа гена, белок уже не может полноценно справляться со своей задачей, поэтому злокачественные клетки накапливаются и формируют опухоль.

Синдром ювенильного полипоза

Слово «ювенильный» в названии относится к типу полипов, а не к возрасту, в котором это состояние развивается.

Люди с этим синдромом имеют повышенный риск развития рака желудка и толстого кишечника.

В каких генах возникает мутация?

Синдром ювенильного полипоза ассоциирован с мутациями в генах BMPR1A и SMAD4, которые влияют на основные клеточные процессы.

Ген BMPR1A кодирует белок, который является одним из рецепторов костного морфогенетического белка — молекулы, которая участвует в формировании костей и хрящей.

Ген SMAD4 кодирует белок, который контролирует активность определенных генов и является опухолевым супрессором.

Если работа хотя бы одного из этих генов нарушается, то сигналы о «дефектах» в клетках не доходят до системы устранения ошибок ДНК, поэтому  злокачественные клетки продолжают расти и не погибают вовремя.

Кто в группе риска?

Наследственную генетическую предрасположенность к раку желудка можно заподозрить по двум причинам: отягощенный семейный анамнез по онкологическим заболеваниям или особенности течения собственного онкологического заболевания.

Отягощенный семейный анамнез

Люди, чьим ближайшим родственникам — родителям, братьям, сестрам или детям — диагностировали рак желудка, имеют больше шансов заболеть.

Большинство наследственных опухолевых синдромов наследуются по аутосомно-доминантному типу, это значит, что ближайшие родственники пациента имеют 50% риск быть носителями мутации.

Говоря о риске развития наследственных опухолевых синдромов, важно понимать, что эти состояния встречаются крайне редко. Большинство видов рака развиваются из-за комбинации различных случайных факторов и отдельных факторов окружающей среды, а не из-за конкретного дефектного гена или генов.

Что касается рисков развития онкологических заболеваний в целом, по данным Американского общества клинической онкологии (ASCO) есть ряд признаков, наличие которых  также должно насторожить:

• у родственников диагностировали рак в возрасте до 50 лет (особенно если это рак молочной железы, яичников или эндометрия, рак простаты, поджелудочной железы, рак желудка или колоректальный рак);
• у двух и более родственников по одной линии (материнской или отцовской) было выявлено онкологическое заболевание;
• у родственников был обнаружен тип опухоли или разные опухоли, которые характерны для одного наследственного синдрома;
• несколько злокачественных новообразований у одного и того же человека в течение жизни, причем неважно, развивались они синхронно или последовательно;
• у близкого родственника выявлена патогенная наследственная мутация в каком-либо из генов, ассоциированных с наследственными онкологическими синдромами.

Если в вашем семейном анамнезе (а особенно среди ближайших родственников) есть рак желудка или другие виды рака, стоит проконсультироваться с врачом. В этом случае можно сделать генетическое тестирование, чтобы лучше понимать свои риски.

Особенности течения собственного онкологического заболевания

Если у человека уже было диагностировано онкологическое заболевание, по некоторым факторам можно заподозрить его наследственную природу:

• несколько злокачественных новообразований в течение жизни, а также первично-множественный рак, когда злокачественные опухоли развиваются одновременно в двух и более органах;
• болезнь началась на 10—15 лет раньше, чем это характерно для нее в общей популяции.

На заметку

В России для рака желудка нет утвержденных скрининговых исследований, а большинству пациентов диагноз ставят при появлении симптомов, когда заболевание уже запущено.

Программа скрининга рака желудка есть в Японии. Для обследования применяют рентгенографию и эндоскопическое исследование, начинать которые рекомендуют после 50 лет.

При этом, когда у отдельного человека риск развития рака изначально выше, например, при отягощенном семейном анамнезе или наличии патогенных мутаций, повышающих риск, можно подобрать индивидуальный план обследования и выявить предраковые состояния или рак желудка на ранней стадии, когда лечение окажется максимально эффективным. Делать это должен квалифицированный врач.

Чтобы выявить наследственный опухолевый синдром и определить риск развития рака в будущем, можно пройти генетическое тестирование. Одна из целей такого исследования — выявить патогенные мутации, чтобы по возможности предотвратить развитие заболевания.

Необходимость проведения такого исследования стоит обсудить со своим лечащим врачом или врачом-генетиком. Если опасения подтвердятся, можно будет грамотно спланировать раннюю диагностику и профилактику, чтобы выявить рак на ранней стадии.

Узнать больше о том, какие возможности есть у генетических тестов в борьбе с онкологией можно на сайте и у специалистов Центра молекулярной онкологии ОнкоАтлас.

Статьи о генетике и онкологии:

• Мифы про рак, в которые пора перестать верить
• Что такое прецизионная онкология
• Как генетика влияет на риск заболеть раком